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兽用大环内酯类药物的特点研究


  大环内酯类药物是由链霉菌产生的、一类化学结构与抗菌作用类似的抗生素。作为当前畜禽兽医临床四大主体抗生素之一,与β-内酰胺类、氟喹诺酮类和酰胺醇类,占据了畜禽食品动物用药的近乎70%的化药市场份额。这几年,随着养殖量的增加和规模化、集约化养殖更注重疫病防控,这四大主体抗生素市场份额也在逐年增长。


世界上第一个大环内酯类抗生素,是上个世纪中期在美国首先被发现和应用于临床的,它就是我们非常熟悉的红霉素。它对革兰氏阳性球菌和支原体的独特作用,使得其一度成为下呼吸道感染和软组织损伤的替代治疗药物。


然而,由于红霉素存在的几方面重大缺陷,如在胃酸内不稳定、消除半衰期短、吸收不规则、胃肠道刺激、抗菌谱窄,以及其它大环内酯类抗生素与其的交叉耐药性等,限制了红霉素在疫病防控临床的更广的使用,造成了当前其尴尬的市场地位。


大环内酯类药物的性质


大环内酯类抗生素,由于其主要化学结构的相近,通常都具有一些共同的化学性质特点。首先,它们通常都是无色至类白色的弱碱性化合物。当然,有些企业为了使其水溶,把其做成了磷酸盐、酒石酸盐等易溶解于水的修饰物。这虽然解决了碱性大环内酯类药物的水溶性,是畜禽大群饮水使用方便;但是,由于修饰后的大环内酯类局部分子结构的改变,也使碱性大环内酯类药物化学性质也发生了改变;使其由修饰之前的碱性化合物,变成了酸性或兼具酸性的化合物。这样,也一定程度上改变了碱性原药的药理和功效,如替米考星(碱性,不溶于水)与磷酸替米考星(酸性,溶于水),在针对猪蓝耳病的防控效果方面,磷酸替米考星就几乎没有作用。


大环内酯类药物的分类


按照药物分子的化学结构划分。大环内酯类分别分14元环、15元环和16元环大环内酯药,如红霉素就属于14元环的大环内酯类药物,泰乐菌素属于15元环的大环内酯类药物,替米考星属于16元环的大环内酯类药物。


按照药代动力学性质特点划分。第一代,是天然抗生素,如红霉素;第二代,是半合成抗生素,如替米考星;第三代,是新一代酮内酯类药物,如泰利霉素(非兽用)。


大环内酯类药物的特点


第一代大环内酯类药物,抗菌谱较窄,对部分革兰氏阳性菌和支原体作用较强;对胃酸不稳定,口服生物利用度低,难溶于水等;而且,部分畜禽有消化道的不良反应隐患。由于与其它大环内酯类药物存在交叉耐药性,所以有诱导耐药性产生的缺点。


第二代大环内酯类药物,比第一代增强了流感嗜血杆菌、脑膜炎莫拉菌等革兰氏阴性菌的抗菌作用;同时,又增强了对厌氧菌、空肠弯曲菌、衣原体、分支杆菌等病原体的作用。对葡萄球菌的抗菌活性,与红霉素相近;在某些动物,略强于红霉素;对诱导产生的某些耐红霉素菌株,亦有抗菌活性。


第三代大环内酯类药物,由于分子化学结构比第一代和第二代大环内酯类药物有了比较大的创新,因此我们称其为酮内酯类药物。它们具有抑制耐药菌作用,且无诱导耐药产生的缺陷;而且,与第一代和第二代大环内酯类药物相比,其酸性条件下仍具有较好的稳定性。并且,这一代的大环内酯类药物的抗菌活性也大幅增强。其对革兰氏阳性菌、部分阴性菌和支原体具有强大的抗菌活性,对产β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌也有较好的抗菌活性,对支原体、非典型分支杆菌、衣原体等具有良好的抗菌作用。


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